Las piezas fresadas con CNC pueden fabricarse con diversos materiales, en función de los requisitos del producto final. En el sector del metal, los materiales más utilizados son el aluminio, el acero y el acero inoxidable. El aluminio suele elegirse por su ligereza, buena mecanizabilidad y resistencia a la corrosión, mientras que el acero se prefiere por su dureza y resistencia. El acero inoxidable es especialmente adecuado para aplicaciones que requieren una gran resistencia a la corrosión, como la tecnología médica o la industria alimentaria.
Además de los metales, los plásticos como el POM (polioximetileno), el ABS o el PTFE (teflón) también son muy demandados. Suelen emplearse en aplicaciones que exigen ligereza, aislamiento eléctrico o resistencia química. Materiales especiales como el Inconel o el titanio, capaces de soportar altas temperaturas y cargas mecánicas extremas, se emplean en aplicaciones especialmente exigentes, como en la industria aeroespacial.